management of idiopathic MN

Treatment of idiopathic membranous nephropathy

10-30% IMN if no treatment à ESRD ใน 10 yrs

High risk patient for ESRD

1.       Advanced age

2.       Male

3.       High degree of Proteinuria

4.       Decrease eGFR

5.       Severe glomerulosclerosis and tubular atrophy

6.       Increase urine IgG, B2microglobulin, alpha1 microglobulin

When to treat

Low risk : Proteinuria< 4 gm/d

Medium risk : protein 4-8 gm/d normal renal function

High risk : protein >8gm/d or decrease renal function

Study in Netherlands: RCT 26pts à cyclophosphamide +steroid เทียบระหว่างให้ early กับ delayed จนกว่า eGFR จะ drop (cr เพิ่มขึ้นมากกว่า 25%) พบว่าให้เร็วหรือช้าไม่แตกต่างกัน

How to treat

Steroid monotherapy : ไม่ช่วย improve remission, ไม่ลด ESRD/death

Alkyalting agents :

Medium risk à alternate month corticosteroid + oral cyclophosphamide /chlorambucil  6months regimen

increase remission 36%-->76% 10yr survival 60%-->92%

High riskà extend cyclophosphamide oral 12month but increase risk infection and myelosuppression, bladder cancer 9.5 fold if cumulative dose> 36gm

Calcinulin inhibitor:

Cyclosporine ช่วยลด Proteinuria, rate of decline renal function IMNได้ทั้งใน renal function ดี, impaired renal function, resistance ต่อยาอื่น treat 6mo-12mo ไม่มี prospective เปรียบเทียบ head to head กับ cytotoxic agent ใน cyclosporin มี remission มากกว่า แต่มี relapse สูง

Low dose cyclosporin (1.4-1.5mg/kg/d) + prednisolone 0.1mg/k/d

Tacrolimus : treat 12mo--> taper 6mo (total18mo), high rate remission but high relapse, nephrotoxic effects, ให้ใช้ regimen อื่นกรณี impaired renal function<60ml/min, severe HT, severe interstitial fibrosis and tubular atrophy

Antimetabolites :

Mycophenolate mofetil (MMF): limited and conflicting efficacy, อาจใช้ในกรณี toxic effect of alkylating agent and high dose steroid, severe azotemia

MMF associated pregnancy loss, congenital malformation, increase risk lymphoma and infection, JC-virus associated PML in SLE receiving MMF

Azathioprine: no long term benefit in IMN

Rituximab : no RCT, pilot trial

S/E : SJS,TEN, PML

Adrenocorticotropic hormone  ACTH: small, uncontrolled , suggest prolonged ACTH treatment could be equivalent to cytotoxic+ steroid (small size and limited f/u à difficult to determine risk of relapse and long-term effect )

S/E: glucose intolerance, fluid retention, hypertension, diarrhea, bronze discoloration skin, dizziness, fatigue

Sirolimus : 2 small pilot study, unfavorable results à no remission, pneumonitis, infection, persistent proteinuria, azotemia,

สรุป ใน IMN:          cytotoxic agent and CNI + steroid มีประโยชน์

                                Rituximab, ACTH, MMF ต้องการการศึกษาที่มากขึ้น

                                Azathioprine, sirolimus ไม่มีประโยชน์

RPGN

RPGN

Definition: 50%loss of renal function ในระยะเวลา3เดือน + evidence of glomerular injuryเช่น active urine sedimen (hematuria)

Severity ของโรค relate กับ degree ของ crescent formation ส่วนใหญ่ผู้ป่วยที่มี circumferential crescent > 80% of glomeruli มักมี renal function ที่ไม่ดีและมักไม่ตอบสนองต่อการรักษา ต่างจากผู้ป่วยที่มี crescent <50% และเป็นลักษณะ non circumferential ที่มีอาการน้อยกว่า

Pathogenesis crescent formation

เป็น non specific response ต่อ severe injury ของ glomerular capillary wall ทำให้มี plasma product รวมทั้ง fibrinogen move มาอยู่ใน Bowman’s space ทำให้เกิด fibrin formation เป็นผลให้เกิด influx ของ macrophage and T cell เกิดการหลั่ง proinflammatory cytokine ได้แก่ IL1, TNF alpha ดังนั้นการเกิด crescent จึงพบใน severe glomerular disease อะไรก็ตาม เช่น LN, post infectious GN

การที่มี active inflammation มักตามมาด้วยการเกิด fibrocellular และ fibrous crescent

-          Fibroblast growth factor and TGF –B กระตุ้นให้เกิด fibroblast proliferation and collagen deposition ถ้าพบ fibrous crescent มักไม่ตอบสนองต่อการรักษาแล้ว

Type of crescentic GN

Type 1 anti GBM

-          Goodpasture’s syndrome

-          antiGBM disease

Type 2 immune complex

-          post infectious : post strep, visceral abscess

-          collagen  vascular disease : LN, Henoch Schonlein purpura, mixed cryoglobulinemia

-          primary renal disease : IgAN, MPGN, MN, idiopathic

Type 3 pauci-immune  vasculitis

-          wegener’s granulomatosis

-          Churg strauss syndrome

-          Microscopic polyangiitis

-          Hypersensitivity vasculitis (PTU, penicillamine, hydralazine)

-          Idiopathic crescentic GN

Type 4: Double-antibody positive disease — Type 4 has features of both types 1 and 3.

Henoch Schonlein purpura classic triad

1.      Purpura 100% ขา ก้น

2.      Arthritis 80% มักเป็นที่ข้อเท้า ข้อเข่า ข้อศอก

3.      Abdominal pain 62% colicky pain

4.      GIB 33%

Wegener’s granulomatosis 2/4

1.      Nasal or oral inflammation

2.      CXR พบ nodule, fixed infiltrate or cavities

3.      Microscopic hematuria > 5/HPF or RBC cast

4.      Granulomatous inflammation on biopsy

Churg strauss syndrome 4/6

1.      Asthma

2.      Eosinophillia> 10%

3.      Paranasal sinusitis

4.      Pulmonary infiltrates

5.      Vasculitis จาก patho ร่วมกับมี extravascular eosinophilia

6.      Mononeuritis multiplex or polyneuropathy

Note :

ANCA เป็น Ab ต่อ Ag ที่อยู่ใน granule ของ neutrophil ใน lysosome ของ monocyte โดย indirect IF ใช้ ethanol fixed

c-ANCA : coarse,speckled in cytoplasm

p-ANCA : homogenous IF perinuclear cytoplasm

ELISA ตรวจ Ab ต่อ specific antigen มี 2ชนิด เป็น Ag ที่อยู่ใน granule ของ neutrophil

1.      Anti MPO = p ANCA à ส่วนใหญ่ Churg-Strauss

2.      Anti PR3  = c ANCA à ส่วนใหญ่ Wegener’s

membranous nephropathy- patho

Membranous nephropathy

•  MN เป็น most common cause NS ใน caucasian adultพบ subepithelial immune deposit ทำให้ glomerular capillary wall ผิดปกติ à GBM spike

• แบ่งเป็น primary and secondary

• Primary MN เป็น prototype ของ in situ complex formation

• Secondary MN จาก autoimmune, malignancy, infection, expose therapeutic agents

ลักษณะสำคัญของ MN

1.      Proteinuria : nephrotic range ประมาณ 50% มี microscopic hematuria

2.      Renal function ยังดีอยู่

3.      ใน primary พบใน adult, secondary พบในเด็กและคนแก่กว่า 60 ปี

Pathology

LM: normocellular, patent capillary lumen พบ GBM thickeningจากการที่มี subepithelial immune deposit ถ้าย้อม silver และ PAS จะเห็น GBM spike ชัดขึ้น ถ้าย้อม trichrome อาจเห็น fuchsinophillic immune deposit เป็นสีส้มแดง ต้องมองหา fibrin thrombi เนื่องจากมักพบร่วมกับภาวะ hypercoagulable state, renal vein thrombosis

·       ใน MN มักไม่พบ crescent ถ้าพบต้องตรวจ anti GBM antibody, ANCA, SLE

อาจพบมี tubulointerstitial fibrosis, tubular atrophy ร่วมด้วยตาม severity เป็นตัวช่วยบอก prognosis ของผู้ป่วย MN

IF: subepithelial deposit ส่วนใหญ่เป็น IgG, Kappa, Lambda ติด c3 น้อยกว่า ส่วน IgM,IgA, C1q พบน้อย

EM: เป็นการเปลี่ยนแปลงของ GBM แบ่งเป็น 4 stage Ehrenreich &Churg staging

1.      Small and sparse subepithelial deposits ทำให้ GBM ดูหนาขึ้นหรือเป็นปกติ อาจเห็นเพียง loop ดูแข็งๆตึงๆ podocyte swelling ยังไม่เห็น spike

2.      เป็น stage ที่มักพบได้บ่อย เห็นsubepithelial deposit มี projection ของ GBM เห็นเป็น spike

3.      Subepithelial deposits และ GBM spike ถูกปกคลุมด้วยoverlying neomembrane formation ทำให้ดูหนาต่อเนื่องกันไป

4.      Deposit กลายเป็น electron lucent เนื่องจากเกิด resorption

Ehrenreich &Churg staging ช่วยให้เข้าใจ process ของ subepithelial deposit formation แต่ไม่ช่วยเรื่อง clinical correlation ทั้งปริมาณ Proteinuria, renal function, prognosis

ลักษณะทาง patho ที่ช่วย predict renal survival ไม่ดีได้แก่

-          Degree of tubular atrophy and interstitial fibrosis

-          Development ของ segmental glomerulosclerosis

-          Intensity ของ complement deposition จาก IF

-          Heterogenous deposit เจอว่ามี deposit หลาย stage

Secondary forms ของ MN พบประมาณ 25% แบ่งเป็น4 กลุ่ม

-          Autoimmune : SLE (MC), RA, Sjogren, MCTD, sarcoidosis, grave’s, hashimoto

-          Malignancy : lung, prostate, breast, GI tract พบบ่อยในคนอายุเกิน 60 ปี มีประวัติสูบบุหรี่

-          Drugs : gold, penicillamine, NSAIDS, cox2 inh, captopril

-          Infections : HBV, HCV, syphilis, parasites

Primary MN มักพบ isolated subepithelial immune deposits ติด IgG predominate

Secondary MN

-          Mesangial or endocapillary proliferation

-          Deposit at other site เช่น mesangial , subendothelial, tubular BM

-          Full house staining IgG, IgM, IgA and C3, C1q

-          Ultrastructural finding of endothelial tubuloreticular inclusion

-          ยกเว้น neoplasia associated MN มักแยกไม่ได้จาก primary MN

-          การใช้ subclass IgG แยก โดย

o   Primary MN : เด่น IgG4 , ติด IgG1 บ้างเล็กน้อย

o   MN Lupus nephritis: ติดทุก subclass ของ IgG แต่ IgG4จะเด่นน้อยกว่า

o   Malignancy related : ติด IgG1,2,4 แต่ไม่ติด IgG3

global subepithelial deposits are accompanied by prominent mesangial and subendothelial deposits, as well as focal endothelial tubuloreticular inclusions (not shown). The patient was found to

have evidence of systemic lupus erythematosus, and the final diagnosis was membranous lupus nephritis

Pathogenesis

Heymann nephritis model : rat model à ฉีด antibody ต่อ fractionated renal cortex enriched in proximal brush border (Fx1A) ซึ่งมี immunogenic component ที่สำคัญคือ Gp 330/megalin อยู่ที่ prox tubular brush border and podocyte foot process ในหนู ทำให้หนูเป็น MN เนื่องจาก กระตุ้นให้ podocyte หลั่งสาร protease, TGF B, oxidant ลักษณะที่สำคัญของ in situ immune complex

Human Heymann nephritis antigenà พบครั้งแรกในเด็กแรกเกิด ชื่อ Neutral endopeptidase (NEP) ทำให้เด็กเป็น congenital MN ล่าสุดที่พบคือ M-type antiphospholipase receptor (PLA2R) เป็นสาเหตุให้เกิด primary MN ในคน ใช้ตรวจวินิจฉัยและเป็น marker สำหรับดูresponse การรักษาได้ และเมื่อไม่นานมานี้พบว่า MN เกี่ยวข้องกับ HLA-DQA1 allele chromosome 6p21

Pathogenesis ของ secondary MN เกิดจาก antibody ต่อ nonglomerular antigen แล้วไปติดอยู่ที่ subepithelial ของ GBM เนื่องจากมีขนาดเล็กและมีความเป็น cationic charge แล้วไปจับกับ in situ circulating antibody เกิดเป็น MN

ปลาทู อิอิ ^_^